Au coeur des années 1970, Gru grandit en banlieue. Fan d'un super-groupe de méchants connu sous le nom des Vicious 6, Gru élabore un plan pour devenir suffisamment méchant que pour les rejoindre. Heureusement, il bénéficie de l'aide de ses fidèles disciples, les Minions, qui lui permettent de faire des ravages. Ensemble, Kevin, Stuart, Bob et Otto - un nouveau Minion avec un appareil dentaire et un besoin insatiable de s'amuser - déploient leurs compétences pour construire un repaire afin d'organiser leurs premières missions.
Lorsque les Vicious 6 évincent leur chef, le légendaire combattant Wild Knuckles, Gru s'entretient avec eux pour devenir leur nouveau membre. Tout ne se passe pas comme prévu et Gru devient soudainement leur ennemi mortel. En fuite, il va se tourner vers une source de conseils improbable, Wild Knuckles lui-même, et découvrir que même les méchants ont aussi besoin de l'aide de leurs amis.