Doug (Jack Black) et Griff (Paul Rudd) sont meilleurs amis depuis leur enfance et ont toujours rêvé de refaire leur film préféré : le « classique » cinématographique Anaconda. Quand une crise de la quarantaine les pousse enfin à se lancer, ils partent au cœur de l'Amazonie pour commencer le tournage. Mais les choses tournent mal lorsqu'un véritable anaconda géant fait son apparition, transformant leur tournage comiquement chaotique en une situation mortelle. Le film qu'ils rêvent de réaliser ? Il pourrait bien leur coûter la vie...