De gebroeders Seth (George Clooney) en Richard (Quentin Tarantino) Gecko zijn op de vlucht richting Mexico, na een bloederige bankoverval in Texas. Maar ook onderweg laten ze een spoor van vernietiging en bloedvergieten na; vooral Richard kan zijn slechte kant maar niet beheersen. Om de grens ongemerkt over te kunnen gaan, gijzelen ze de getergde weduwnaar en dominee Jacob Fuller (Harvey Keitel) en diens kinderen Kate (Juliette Lewis) en Scott (Ernest Liu). Het plan slaagt en ze gaan alle vijf naar de 'Titty Twister', een ruige bar die tussen schemering en dageraad geopend is. Dat dat laatste niet zonder reden is, zal het gezelschap snel duidelijk worden...