De zesjarige Lilo Pelekai is een Hawaïaans meisje dat samenwoont met haar oudere zus Nani na de dood van hun ouders. De intelligente en atletische Nani voelt voortdurend de druk van het moeten zorgen voor Lilo, die op haar beurt vaak in de problemen komt door haar fantasierijke en rebelse gedrag. Op een dag ontmoet Lilo een buitenaards wezen dat ze adopteert en de naam Stitch geeft. Het harige wezentje is ontworpen om chaos en vernietiging te veroorzaken, maar door de hechte band die hij met Lilo ontwikkelt, heroverweegt hij zijn leven terwijl een intergalactische federatie hem zoekt.