Na de laatste Ghostface-moorden laten de vier overlevenden Woodsboro achter zich en beginnen een nieuw hoofdstuk. In Scream VI, Melissa Barrera ("Sam Carpenter"), Jasmin Savoy Brown ("Mindy Meeks-Martin"), Mason Gooding ("Chad Meeks-Martin"), Jenna Ortega ("Tara Carpenter"), Hayden Panettiere ("Kirby Reed") en Courteney Cox ("Gale Weathers") keren terug naar hun rollen in de franchise naast Jack Champion, Henry Czerny, Liana Liberato, Dermot Mulroney, Devyn Nekoda, Tony Revolori, Josh Segarra en Samara Weaving.