Nadat ze zich jarenlang verscholen hebben voor mensen hopen de Turtle-broers nu met heldhaftige acties New York voor zich te winnen en geaccepteerd te worden als gewone tieners. Met hulp van hun nieuwe vriendin April O’Neil gaan ze de strijd aan met een mysterieuze misdaadorganisatie, maar dat blijkt nog niet zo makkelijk. Zeker niet als ze een mutantenleger achter zich aan krijgen.